藥物體外代謝模型—微粒體

1 藥物代謝部位

藥物的代謝部位主要分為肝臟代謝和肝外代謝。

1.1 藥物在肝臟的代謝及其代謝酶

肝臟是藥物的主要代謝器官，富含Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶，大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)首先在Ⅰ相代謝酶的作用下被氧化還原和水解，然后在Ⅱ相代謝酶的作用下與葡萄糖醛酸等內(nèi)源性物質(zhì)或經(jīng)甲基化、乙酰化等，隨尿液和糞便排出體外。肝臟中參與藥物代謝的酶以P450酶尤為重要，發(fā)揮主要的藥物代謝功能。

1.2 藥物在肝外代謝的主要部位及其代謝酶

藥物肝外代謝的主要部位包括腸、腎、肺等。腸道中重要的藥物代謝酶主要分布于上皮細(xì)胞，主要有CYP3A、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。腎臟中藥物代謝酶主要分布于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)，Ⅱ相代謝在腎代謝中占據(jù)主要地位。肺中藥物代謝酶主要有P450酶、水解酶、單胺氧化酶等，其中P450酶對吸入的化學(xué)物的轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮了重要作用。

2 藥物體外代謝模型

2.1 藥物體外代謝模型概述

藥物代謝研究分為體內(nèi)和體外研究。相較于體內(nèi)代謝研究，體外代謝研究具有一定的優(yōu)點(diǎn)，可以減少體內(nèi)因素的干擾，直接觀察藥物與酶的相互作用過程，已成為藥物研發(fā)的良好研究手段。藥物體外代謝研究的主要模型包括基因重組酶、S9、胞質(zhì)溶膠、微粒體、原代細(xì)胞等。由于肝臟是藥物的主要代謝場所，肝細(xì)胞及其亞組分如肝微粒體、肝S9、肝細(xì)胞溶膠成為了藥物代謝研究的主要模型。

2.2 主要的藥物體外代謝模型—微粒體

2.2.1 主要應(yīng)用的組織微粒體及種屬

肝微粒體存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，包含了主要的藥物代謝酶，如CYP酶、黃素加單氧酶、羧基酯酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等，負(fù)責(zé)了90%的藥物代謝反應(yīng)，是應(yīng)用廣泛的體外代謝模型。口服藥物經(jīng)過腸道進(jìn)入體內(nèi)，在腸道中可能發(fā)生代謝，從而影響藥物的生物利用度，因此腸微粒體在口服制劑的藥物代謝研究中也得到了廣泛的應(yīng)用。肺部代謝酶種類相對較少，活性較低，但對于局部應(yīng)用的制劑或緩控釋制劑，其在肺部停留時(shí)間較長，通常認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考察其在肺部的代謝情況，相關(guān)研究主要在肺微粒體或肺勻漿中展開。

人用化學(xué)藥藥物體外代謝研究用微粒體種屬主要包括人、猴、狗、大鼠、小鼠、倉鼠等，獸用化學(xué)藥微粒體種屬主要使用藥物使用種屬的微粒體，如牛羊等。

2.2.2 微粒體在體外藥物代謝中的主要應(yīng)用

微粒體在體外藥物代謝研究中主要應(yīng)用包括種屬差異研究、代謝穩(wěn)定性研究、P450抑制研究、代謝表型研究，這些研究主要使用各種屬多供體混合微粒體。遺傳多態(tài)性研究則較多使用單供體微粒體。

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